Ağrı Fizyolojisi

(Chen J, Kandle PF, Murray I, Sehdev JS. Physiology, Pain. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; April 26, 2020.)



Giriş

Ağrı muhtemelen tıpta en sık görülen semptomatik şikayettir. Bu nedenle patofizyolojisinin anlaşılması, hastalarda yorumlanması için kritik öneme sahiptir. [1] [2]

Nosisepsiyon ve ağrı terimleri arasında ayrım yapmak gerekir. Nosisepsiyon, nosiseptörler tarafından zararlı uyaranların tespit edilmesini, ardından duyusal sinir bilgilerinin çevreden beyine iletilmesini ve iletilmesini ifade eder. Karşılaştırıldığında, ağrı daha yüksek beyin merkezi işlemenin ürününü ifade eder; sinir sinyallerinden kaynaklanan hoş olmayan duygusal ve duyusal deneyimi beraberinde getirir. Bu nedenle ağrı raporları sadece doğrudan bir nosisepsiyon çıkışı değildir, çok sayıda girdi (dikkat, duyuşsal boyutlar, otonomik değişkenler, bağışıklık değişkenleri ve daha fazlası) ile etkileşimi içerir ve bir nöromatriks açısından daha doğru olarak düşünülebilir. [2]


Hücresel

Termal, mekanik veya kimyasal uyaranlar yaralanmayı düşündüren zararlı bir yoğunluğa ulaştığında, deride, eklemlerde, iç organlarda, kemikte ve kasta bulunan periferik sinir liflerinin bir alt popülasyonu olan nosiseptörler tarafından tespit edilirler. [3]

Hasarlı doku serbest kalır ve sinir uçlarını aktive eden sayısız faktör üretir. Bu faktörler arasında globulin, protein kinazlar, araşidonik asit, histamin, sinir büyüme faktörü (NGF), P maddesi (SP), kalsitonin geni ile ilgili peptit (CGRP) bulunur. Bu faktörler dönüştürücü kanallarını uyarır ve geçici alıcı potansiyel (TRP) kanalları birincil örnektir. [3]  TRP kanalları, voltaj kapılı potasyum kanalına veya nükleotit kapılı kanallara benzer şekilde işlev görür ve böylece reseptör potansiyellerinin başlatılmasına yardımcı olur ve sonuç olarak sinir liflerinde bir aksiyon potansiyeli indükler. [3] [4] [5]

Nosiseptörlerin iki ana sınıfı, akut, iyi lokalize hızlı ağrı ileten orta çaplı miyelinli (A-delta) afferentleri ve zayıf lokalize, yavaş bir ağrı ileten küçük çaplı miyelinsiz “C” lifleri içerir. [3] [4] [5]

Elektrofizyolojik çalışmalara dayanarak, A-delta nosiseptörleri ayrıca Tip I ve Tip II A-delta sınıflarına ayrılabilir. Tip I A-delta nosiseptörler, mekanik ve kimyasal uyaranlara yanıt verme işlevi görür, ancak genellikle ısıyı yalnızca daha yüksek eşiklerde (50 ° C'nin üzerinde) algılar. Buna karşılık, Tip II A-delta nosiseptörler, ısıya karşı çok daha fazla hassasiyete sahiptir, ancak çok yüksek bir mekanik eşiğe sahiptir. Bu nedenle, doğrudan mekanik uyaranlar durumunda, önce Tip I A-delta nosiseptörleri provoke edilirken, akut zararlı ısı durumunda, Tip II A-delta nosiseptörlerin aktivitesi muhtemelen ilk olarak tetiklenir. [3] [4] [5]

A-delta nosiseptörlerine benzer şekilde, miyelinsiz C liflerinin çoğu polimodaldır ve bu nedenle hem mekanik hem de termal zararlı uyaranlara yanıt verir. Sessiz nosiseptörler de bu nosiseptör sınıfına girer. Bu afferentler kimyasal uyaranlara (örn., Kapsaisin ve histamin) daha duyarlı bir şekilde cevap verir, ancak doku hasarından önce olmadıkça mekanik olarak yanıt vermezler. [3] [4] [5]


Gelişme

Fetal gelişim sırasında, nosisepsyon süreçleri (duyu reseptörleri ve omurilik sinapsları) bilinçli bir ağrı algısı üretmek için gereken talamokortikal yoldan daha erken gelişir. Serbest sinir uçları, talamus veya korteksin laminer yapısının henüz olgunlaşmadığı bir dönemde, yaklaşık yedi haftalık gebelikte gelişmeye başlar. İnsan fetüslerinin histolojik çalışmaları, kortikal plakaya talamik projeksiyonların tipik olarak 23 ila 30 haftalık gebelik yaşı geliştiğini düşündürmektedir. [6] Ağrıya tipik hormonal stres tepkileri 18 haftalık gebelikte fetüslerde gözlenirken, beyin hemodinamik tepkileri ve nosiseptif uyaranlara davranışsal reaksiyonları 26 haftalık gebelikle çakışır. Bu gözlemler, ağrı deneyiminin 26 hafta civarında gerçekleştiği genel tahminini desteklemektedir. [7] [8]


Organ Sistemleri ve Ağrı

Nosisepsiyona yol açan spesifik duyusal modalitelerin doku tipine bağlı olarak farklılık gösterdiğini de belirtmek gerekir:

- Deride, zararlı uyarıcılar genellikle termal, mekanik ve kimyasaldır. (örn. Ekzojen alerjenler)
- Eklemlerde, zararlı uyaranlar genellikle mekanik stresden (örn. Aşırı eklem torku) ve kimyasal inflamasyondan kaynaklanır.
- Visseral organlarda, mekanik gerilme, çekiş ve kimyasal tahriş edici maddeler genellikle nosiseptif sinyallerden sorumludur.
- Kaslarda, yorucu mekanik efor (örn. Künt kuvvet, aşırı germe) ve kimyasal yöntemler en yaygın olanıdır.

Beyne nosiseptif sinyal iletimi, ağrı algısını ortaya çıkarır. Kompleks biyopsikososyal ağrı olgusu, talamus, amigdala, hipotalamus,  bazal ganglionlar ve serebral korteksin alanları gibi kortikal ve subkortikal bölgelerde ortaya çıkar. Tipik durumlarda, nosisepsiyon tipik olarak ağrı algısından önce gelirken, bu arayüzlerin örtüşmediği klinik durumlar vardır. Nosisepsiyon, daha sonra ağrı farkında olunmadan meydana gelebilir ve ağrı, altta yatan ölçülebilir bir zararlı uyaran olmaksızın mevcut olabilir. Örneğin, kurbanlar büyük yaralanmaya rağmen belirgin şekilde ağrısız olduklarında şiddetli travmanın ardından gözlemlenebilir.[9]

Ağrı ve nosisepsiyon için nöral mekanizmalar, çevreden gelen doku hasarını en aza indirmede uyarlanabilir bir işlev görür. Ağrı davranışının çeşitli operasyonel kategorileri olduğunu belirtmek önemlidir. Basit bir refleks eylemi olarak geri çekilme, çoğunlukla akut yaralanma ağrısı ile ilişkilidir; omurga refleksleri nosiseptör aktivasyonu üzerine bu eylemleri ortaya çıkarır. Bununla birlikte, daha karmaşık davranışlar da nöral ağrı yollarıyla yakından ilişkilidir. Örneğin, gözlere karşı caydırıcı bir uyaran beklentisiyle ortaya çıkan kol hareketleri, refleks eylemlerinin daha üst düzey mekansal, duyusal ve zamansal bilgilerle bütünleştirilmesini gerektirir. [10] [11]


Mekanizma
(Yam MF, Loh YC, Tan CS, Khadijah Adam S, Abdul Manan N, Basir R. General Pathways of Pain Sensation and the Major Neurotransmitters Involved in Pain Regulation. Int J Mol Sci. 2018;19(8):2164. Published 2018 Jul 24. doi:10.3390/ijms19082164)

Temel olarak, temel ağrı mekanizması üç basamaktır - zararlı uyaranların varlığında transdüksiyon, iletim ve modülasyon. Örneğin, transdüksiyon nosiseptif yol boyunca şu sırayı izleyerek gerçekleşir: (1) uyaran olayları kimyasal doku olaylarına dönüştürülür; (2) kimyasal doku ve sinaptik yarık olayları daha sonra nöronlarda elektriksel olaylara dönüştürülür; ve (3) nöronlardaki elektriksel olaylar, sinapslarda kimyasal olaylar olarak aktarılır. Transdüksiyonun tamamlanmasından sonraki mekanizma iletim olacaktır. Sinaptik yarıktaki nörotransmitterler, bir hücrenin sinaptik sonrası terminalinden diğerinin sinaptik terminaline bilgi iletirken, elektrik olaylarını nöronal yollar boyunca ileterek gerçekleşir. O esnada, modülasyon olayı, yukarı veya aşağı düzenleme ile primer afferent nöron, DH ve daha yüksek beyin merkezi boyunca nosiseptif yolların her seviyesinde gerçekleşir. Tüm bunlar bir sonuca yol açar ve ağrı yolu başlatılır ve tamamlanır, böylece uyaranın tetiklediği acı verici hissi hissetmemize izin verir. 



Nöronlar

Nöronların, yukarıda CNS ve PNS'de tartışılan üç olaydan üretilen tüm nosiseptif bilgileri birleştiren, alan ve işleyen birincil bileşen olduğu bilinmektedir. Vücudumuzda bulunan üç tip nöron, duyusal nöronlar (afferent nöronlar), interneronlar (afferent ve efferent nöronlar arasındaki sinyalleri iletme fonksiyonları) ve motor nöronlardır (efferent nöronlar). Tüm nöronlar elektriksel olarak uyarılabilir ve aynı parça bölümlerinden oluşur: soma, akson (miyelinli veya miyelinsiz) ve dendritler. Nöronlar, kimyasal ve elektrik sinyallerinin sinaps adı verilen özel bağlantılar yoluyla iletildiği vücudumuzda karmaşık sinir ağları oluşturmak için birbirine bağlanır. Bir nörondan gönderilen sinaptik sinyaller, başka bir nöronun dendritleri ve soma (sinaptik iletim) tarafından alınır, ve bu sinyaller, sinyalin kendisinden kaynaklanan farmakolojik etkilerle tanımlanan doğası gereği inhibe edici veya uyarıcı olabilir. Sinyalleri dendritler veya soma yoluyla aldıktan sonra, sinyaller nöronlar içinde aksonlarla iletilir. Bu, nöron içinde üretilen, bir aksiyon potansiyeli olarak bilinen, somadan yayılan, sinapsları aktive etmek için aksonlar boyunca ilerleyen ve daha sonra sinyalleri kaynağından taşımak için bir yol olarak hareket eden diğer nöronlara gönderilen kısa darbelere yol açar. Özel nöronların iki ana sınıflandırması vardır: duyu nöronları ve motor nöronlar. 

Aksonlar

Aksonlar, dendritlerden aksonal terminallere ve ayrıca bir nörondan diğerine tek taraflı bir yönde aksiyon potansiyellerini iletme işlevi gören bir nöronun ana bileşeni olan sinir lifleri olarak da bilinir. Aksonlar miyelinli veya miyelinsiz formda olabilir. Ranvier düğümü olarak bilinen bir aksonun miyelin kılıfının varlığı, salgılanan iletim (Ranvier'nin her bir düğümünde aksiyon potansiyeli üretimi) yoluyla miyelinli lif boyunca ilerledikçe impulsların yayılma hızını arttırır ve elektrik impulslarının iletim sırasında aksondan çıkmasını önlemek için izolatör görevi görür. Miyelinsiz lifler için, uyarılar miyelinli olanlara kıyasla çok daha yavaş bir hızda sürekli olarak hareket eder. Birincil afferent nöronlar için, Aδ-lifleri miyelinli iken C-lifleri miyelinsizdir. Efferent nöronlar için, preganglionik nöronların çoğu miyelinlidir. İletilen bir impulsun hızına, aksonun çapına ve bir aksonun işlevine bağlı olarak, duyusal (afferent) nöronlar üç ana gruba ayrılır - grup A, B ve C, motor (efferent) nöronlar Tip Ia  Ib, II, III ve IV olarak gruplandırılır.

A lifleri: Miyelinli somatik sinir lifleri
a) Kası innerve eden sinirler
          afferent: Grup I-IV lifler
          efferent: alfa motor nöron
                          gamma motor nöron
b) Kutanöz sinirler
          afferent: alfa ve delta lifleri
B lifleri: Miyelinli otonomik preganglionik sinir lifleri
C lifleri: Miyelinsiz somatik ve otonomik sinir lifleri


C lifleri esas olarak nosiseptiftir, duyusal bilgiyi taşır ve afferentlerin nosiseptif bilgilerinin yaklaşık% 70'ini birleştirir ve daha sonra omuriliğe girer. C-lifleri omuriliğin gri maddesindeki lamina I ve II'de sonlanır. Nosiseption açısından, C-fiber nosiseptörler termal, mekanik ve kimyasal uyaranlarla aktive edilen poliomodaldır. C-liflerinin aktivasyonu, cildin yanma hissi gibi zayıf lokalize uyaranlardan kaynaklanır.

Aksiyon Potansiyeli

Akson terminalindeki nörotransmitterlerin salınımı Ca2 + ' nın girişi üzerine tetiklenir ve daha sonra nosiseptif sinyaller bir hareket potansiyeli ile farklı nöronlar arasında taşınır ve gönderilir. Sinyallerin nöronlar aracılığıyla iletilmesine izin veren aksiyon potansiyelinin üretiminde benzersiz roller oynamak için iki ana potansiyel vardır. Bunlar nöronların dinlenme potansiyeli ve eşik potansiyeli olarak bilinir. Tipik bir nöronun aksonunda, dinlenme potansiyeli ve eşik potansiyeli sırasıyla yaklaşık −70 ve −55 mV'dir. Hücre dışında K + ' dan daha fazla biriken Na + vardır. Hücre içinde ve dolayısıyla hücrelerin dinlenme potansiyeli negatif olarak yüklenir. Bu iyonların nöronların lipit iki tabakalı zarı boyunca hareketi kesinlikle farklı iyon kanallarının aktivasyonuna bağlıdır. İyon kanallarının konformasyonu, etkinleştirilmek veya etkisiz hale getirilmek üzere değiştirilebilir, böylece spesifik iyonların akmasına veya akmasına izin verir.

Nosiseptörler zararlı bir uyarıcı ile uyarıldıktan sonra, akson yükseltisinde, inhibe edici postsinaptik potansiyeller (IPSP) ve uyarıcı postsinaptik potansiyellerde (EPSP) iki tip potansiyel üretilir ve toplanır. Tetikleme eşiğine ulaşıldığında, aksiyon potansiyeli daha sonra akson boyunca nöronlar boyunca yayılır. 


Testler


Ağrının karmaşık, çok yönlü ve öznel doğası, klinik olarak ölçmeyi oldukça zorlaştırır. Son birkaç yılda, ağrı mekanizmaları ve ölçüm sonuçları üzerine araştırmalara yardımcı olmak amacıyla bir dizi onaylanmış önlem geliştirildi. Cerrahi prosedürlerin veya akut akıl hastalığının yönetimiyle ilgili akut ağrı için, ağrının yoğunluğunu değerlendirmek için görsel analog skala (VAS) ve sayısal derecelendirme skalası (NRS) sıklıkla kullanılır. Kronik ağrı için McGill Ağrı Anketi (MPQ) ve Kısa Ağrı Envanteri (BPI) gibi çok boyutlu araçlar geliştirilmiştir. [14] [15]

Şu anda, yukarıda belirtildiği gibi araçlar esas olarak araştırma ortamında kullanılmaktadır, ancak yeni deneysel ağrı ölçümleri, örneğin nesnel bir ölçüm olarak nörogörüntüleme önerilmektedir. [17]


Klinik Olarak Sınıflama


Bir hastanın ağrısının özellikleri patogeneziyle ilgili endikasyonlar sunar. Bu nedenle ağrı sınıflarının kısa bir açıklaması, bir semptom olarak ağrının yönetimine ve altta yatan durumun olası teşhisine yardımcı olmak için klinik olarak yararlıdır.

Akut ağrı : Lokal doku hasarı bölgesinde, nosiseptif dönüştürücülerin aktivasyonu bu ağrı türüne katkıda bulunur. Lokal yaralanma ortamı ayrıca nosiseptörlerin, merkezi bağlantıların ve otonom sinir sisteminin özelliklerini değiştirebilir. [1] [2] [3] [4]

Kronik ağrı : Kalıcı ağrı sıklıkla kronik doku iltihaplanmasını veya periferik sinirlerin (nöropatik) özelliklerinin değiştirilmesini güçlendiren durumlarla (örn. Diabetes mellitus, artrit ve tümör büyümesi) ilişkilidir. Kronik ağrının inatçı doğası göz önüne alındığında, beklentiler, stres, duygular ve çevre gibi dış faktörlerin, ağrının yoğunluğunu ve kalıcılığını arttırmak için hasarlı doku ile özetleyici bir etki üretebileceğidir. [1-4]

Nosiseptif ağrı : Nosisepsiyon, vücudumuzun duyusal sinir sistemlerinin gerçek veya potansiyel olarak zararlı uyaranlara verdiği tepkidir. Bu uyaranlar tarafından aktive edilen duyusal sonlar, esas olarak ağrı duyumlarının ilk aşamasından sorumlu olan nosiseptörler olarak bilinir. Temel olarak, Adelta ve C lifleri vücudumuzda sunulan zararlı uyaranlara cevap veren iki tip primer afferent nosiseptördür. Bu nosiseptörlerin her ikisi de deri, kas, eklem kapsülü, kemik ve bazı ana iç organlarda yaygın olarak bulunan özel serbest sinir uçlarına sahiptir. İşlevsel olarak, bize zarar verebilecek potansiyel olarak zararlı kimyasal, mekanik ve termal uyaranları tespit etmek için kullanılırlar.

Başlıca nosiseptif ağrı, viseral somatik ağrı da dahil olmak üzere iki kategoriye ayrılabilir (ayrıca iki türe ayrılır: derin somatik ve yüzeysel ağrı). Hem A C- hem de C-lifleri çoğunlukla deri gibi yüzeysel organlarda bulunurken, kaslar ve eklemler gibi diğer derin somatik yapılar esas olarak C-lifleri ile tedarik edilir. AP lifleri termal veya mekanik uyaranlar altında aktive edilir ve kısa süreli iğneleyici bir ağrı hissi ile sonuçlanır. Bununla birlikte, C-liflerinin aktivasyonu termal, mekanik veya kimyasal uyaranlarla uyarılır ve bu da genellikle zayıf lokalizasyon ve donuk ağrı hissiyle sonuçlanır. Primer afferent nöronlardaki reseptörler için uyarıcı, duyarlılaştırıcı ve inhibitör yanıt olan üç ana rol vardır. Bu reseptörler uyarıldıktan ve ağrı eşiğine ulaştığında, ortaya çıkan uyarılar, afferent lifler boyunca DH (PNS) ve medulla'ya (kraniyal) doğru yayılır. Ayrıca sessiz nosiseptör olarak bilinen ilave bir nosiseptör vardır. Sessiz nosiseptörler vissera içinde bulunur ve bu afferent sinir liflerinin zararlı uyaranlara cevap vermeden terminal morfolojik uzmanlıkları yoktur, ancak sadece enflamatuar reaksiyonlar sırasında üretilen kimyasal aracılar tarafından duyarlı hale getirilebilir.

Somatik ağrı : Bu ağrı şekli akut veya kronik olabilir ve kutanöz veya derin dokulardaki nosiseptörler tarafından aktive edilen ağrıdır. Kutanöz somatik ağrı durumunda, örneğin bir deri kesimi durumunda, keskin veya yanma olarak tanımlanır ve iyi lokalizedir. Eklemler, tendonlar ve kemikler gibi derin dokulardan kaynaklanan somatik ağrı durumunda, daha zonklama veya ağrıyan olarak tanımlanır ve daha az lokalize olur. [1] [2] [3] [4] [16]

İç organ ağrısı : Bu ağrı, esas olarak iç organlardan ve derin somatik yapılardan (örneğin, gastrointestinal sistemden kaynaklanan ağrı) ortaya çıkar. Viseral ağrı belirgin bir şekilde lokalize değildir C lifleri tarafından derin yapılardan omuriliğe taşınır. [16]

Nöropatik : Bu kalıcı ağrı genellikle bu sinir liflerine verilen hasarın bir sonucudur, bu da spontan ateşlemeye veya iletim veya nörotransmitter özelliklerinde değişikliklere yol açar. [17] Nöropatik ağrı genellikle sinir hasarı veya sinir bozukluğu olarak tanımlanır ve sıklıkla allodini ile ilişkilidir. Allodini, reseptörlerin tekrarlayan ağrısız uyarılmasının bir sonucu olan merkezi bir ağrı duyarlılığıdır. Bahsedilen tekrarlayan uyarımdan gelen duyarlılaşma süreci nedeniyle normal koşullarda ağrısız olduğu düşünülen bir uyarandan ağrı tepkisini tetikler. Bu durum “patolojik” ağrı olarak tanımlanabilir, çünkü nöropatik ağrı aslında vücudumuz için savunma sistemi açısından hiçbir amaca hizmet etmez ve ağrı sürekli duyum veya epizodik olaylar şeklinde olabilir. Bu tür ağrının başlıca nedenleri, öncelikle diyabet, travma, toksinler, tümörler, birincil nörolojik hastalıklar ve herpes zoster enfeksiyonu gibi iltihap veya metabolik hastalıklardan kaynaklanabilir. Merkezi hassasiyet bu süreçte oldukça önemli bir rol oynar. Nöropatik ağrı, somatosensoriyel sinir sistemini etkileyen sinirin hasarından kaynaklanabilir ve PNS veya CNS bozuklukları tarafından oluşturulabilir.

Allodini : Tipik olarak zararsız bir uyarandan kaynaklanan ağrı allodini olarak adlandırılır. Mekanizma tam olarak anlaşılmasa da, potansiyel olarak 1) cildin duyarlılaşması,  2) çevresel nöronlarda hasara yol açan, dokunmaya duyarlı liflerin yeniden yönlendirilmesine ve omuriliğin normalde ağrı girdisi alan bölgelerinde sinaps oluşturmasına neden olan yapısal değişikliklere neden olduğu düşünülmektedir.  [3]

Hiperaljezi : Zararlı uyaranlar abartılı bir ağrı yanıtı oluşturduğunda ortaya çıkar. [3]

Yansıyan ağrı : Ağrılı uyaranın bulunduğu bölgeden başka bir yerde ağrı algısı olduğunda, yansıyan ağrı olarak bilinir. Belirtilen ağrının klasik örneği, miyokard enfarktüsünü takiben boynu, omuzları ve sırtını aşağı çeken ağrıyı içerir. Belirtilen ağrının arkasındaki gerçek mekanizmalar hakkında güncel bir fikir birliği yoktur. 

Literatürde bunun, sempatik lifleri omuriliğin dorsal kök gangliyonlarına kadar takip eden viseral duyusal ağrı liflerinden kaynaklandığı ve CNS'nin ağrıyı vissera yerine vücut duvarında bir yerden kaynaklandığı şeklinde yorumlamasına neden olduğu belirtilmektedir. [18]

Kaynakça

1.Raffaeli W, Arnaudo E. Pain as a disease: an overview. J Pain Res. 2017;10:2003-2008.
2.Loeser JD, Melzack R. Pain: an overview. Lancet. 1999 May 08;353(9164):1607-9. 
3.Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009 Oct 16;139(2):267-84. 
4.Venkatachalam K, Montell C. TRP channels. Annu. Rev. Biochem. 2007;76:387-417.
5.Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet. 1999 May 08;353(9164):1610-5. 
6.Lee SJ, Ralston HJ, Drey EA, Partridge JC, Rosen MA. Fetal pain: a systematic multidisciplinary review of the evidence. JAMA. 2005 Aug 24;294(8):947-54. 
7.Glover V, Fisk NM. Fetal pain: implications for research and practice. Br J Obstet Gynaecol. 1999 Sep;106(9):881-6. 
8.Anand KJ, Hickey PR. Pain and its effects in the human neonate and fetus. N. Engl. J. Med. 1987 Nov 19;317(21):1321-9. 
9.Garland EL. Pain processing in the human nervous system: a selective review of nociceptive and biobehavioral pathways. Prim. Care. 2012 Sep;39(3):561-71. 
10.Morrison I, Perini I, Dunham J. Facets and mechanisms of adaptive pain behavior: predictive regulation and action. Front Hum Neurosci. 2013 Nov 28;7:755.
11.Cooke DF, Graziano MS. Defensive movements evoked by air puff in monkeys. J. Neurophysiol. 2003 Nov;90(5):3317-29. 
12.Braz J, Solorzano C, Wang X, Basbaum AI. Transmitting pain and itch messages: a contemporary view of the spinal cord circuits that generate gate control. Neuron. 2014 May 07;82(3):522-36.
13.Hansen GR, Streltzer J. The psychology of pain. Emerg. Med. Clin. North Am. 2005 May;23(2):339-48.
14.Younger J, McCue R, Mackey S. Pain outcomes: a brief review of instruments and techniques. Curr Pain Headache Rep. 2009 Feb;13(1):39-43.
15.Farrar JT, Berlin JA, Strom BL. Clinically important changes in acute pain outcome measures: a validation study. J Pain Symptom Manage. 2003 May;25(5):406-11.
16.Sikandar S, Dickenson AH. Visceral pain: the ins and outs, the ups and downs. Curr Opin Support Palliat Care. 2012 Mar;6(1):17-26.
17.Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 2006 Oct 05;52(1):77-92. 
18.Arendt-Nielsen L, Svensson P. Referred muscle pain: basic and clinical findings. Clin J Pain. 2001 Mar;17(1):11-9.