Angelman Sendromu (AS), maternal kalıtılan 15q11-13 bölgesinin mikrodelesyonu ile karakterize nöro-genetik bir hastalıktır. İlk defa 1965 yılında İngiliz pediatrist Dr. Harry Angelman tarafından tanımlanan sendrom 1/15,000- 1/20,000 sıklıkta görülmektedir. (1,2)
Hastalığın önde gelen bulguları zeka ve gelişme geriliği, belirgin konuşma bozukluğu, epileptik nöbetler, sürekli gülümseyen yüz ifadesidir. Bu tipik yüz görünümünden dolayı “Happy Puppet Syndrome” (Mutlu Kukla Sendromu) diye de adlandırılmaktadır. Hastaların %80’inde epileptik nöbet, mikrosefali ve skolyoz bulunmaktadır.(3)
AS’nin diğer önemli bir nedeni, mikrodelesyon bölgesinde bulunan UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) gen mutasyonudur ve sendromun yaklaşık % 5-10’undan sorumludur. Diğer nedenler % 3-5 imprintlenme defekti ve % 2-3 paternal uniparental dizomidir.(4,5)

  

AS Tanısı nasıl konulur?

    Hastalığın en sık nedeni olan mikrodelesyonun tanısı moleküler sitogenetik bir yöntem olan flourescence in-situ hybridization (FISH) tekniği ile konmaktadır. (6)
AS tanısı için ise kullanılan nesnel-objektif bir yöntem yoktur. AS tanısı genellikle karakteristik davranış ve özelliklerin belirginleştiği 3-7 yaşlar arasında pediyatrist ve genetik uzmanları tarafından gözlem, gelişim hikâyesi ve laboratuvar bulguları (genetik test sonuçları) değerlendirilir.
AS'nin zamanında teşhisi klinisyen için bir zorluk teşkil etmektedir çünkü bebeklik döneminde kolayca tanıya işaret eden belirgin dismorfik özellikler veya spesifik klinik uyarılar olmayabilir. Davranışsal fenotip, teşhisten şüphelenmede çok önemli bir unsurdur, ancak bu belirli bir klinik karşılaşmada ortaya çıkmayabilir. Klinisyen için bir başka zorluk da, her biri UBE3A'yı bozarak AS'ye neden olan çoklu genetik mekanizmalardır. Buna göre, teşhisi doğrulamak için birkaç tanısal genetik test gerekli olabilir. (7)
    Gelişimsel gecikmeler ilk olarak 6 aylıkken fark edilir; ancak, AS'nin kendine özgü klinik özellikleri 1 yaş sonrasına kadar ortaya çıkmaz ve doğru klinik tanının konması birkaç yıl alabilir. Teşhis genellikle ilk olarak davranışsal fenotip, özellikle hareket bozukluğu kombinasyonları, konuşma yokluğu ve mutlu tavır temelinde şüphelenilir. Bazı AS'li bireylerde belirgin hafif kraniyofasiyal dismorfizm olabilirse de, bu bulgulara dayanarak tanıdan nadiren şüphelenilir  (7)

    
 

Erken tanı önemlidir!

Erken tanı; özel eğitimin, aktif ve kişiselleştirilmiş fizyoterapi ve rehabilitasyon programının bir an önce başlaması için önemlidir. Erken müdahale dil ve sosyal davranışları olumlu yönde etkilediği gibi motor gelişimdeki soruların çözülmesinde çok önemlidir.

Angelman Sendromunda Klinik Belirtiler

• Gelişimsel gecikme (6-12 aylık)
  
• Kelimelerin çok az kullanıldığı veya hiç kullanılmadığı konuşma bozukluğu; alıcı dil becerileri ve ifade edici dil becerilerinden daha yüksek sözlü olmayan iletişim becerileri
  
• Hareket ve denge bozuklukları (genellikle yürüme ataksisi), ayakların ayrık durması, bacakların titremesi, sarsak vücut duruşu, koordine olmayan hareketler
  
• Sık kahkaha / gülümsemenin herhangi bir kombinasyonu da dahil olmak üzere davranışsal benzersizlik; açık mutlu tavır; genellikle el çırpma hareketleriyle heyecanlanma; hipermotorik davranış; kısa dikkat süresi.
  
• Baş çevresinde gecikmiş veya orantısız bir şekilde yavaş büyüme, genellikle 2 yaşına kadar mutlak veya göreceli mikrosefali ile sonuçlanır.
  
• Genellikle 3 yaşından önce görülmeye başlanan nöbetler
  
• Büyük genlikli yavaş sivri uçlu dalgaların karakteristik paternine sahip anormal elektroensefalogram (EEG).
  
• Bebeklikte beslenme problemleri,
  
• Hipopigmental cilt ve gözler (Çocukların %60’ının cilt, saç ve gözlerinde normalden daha az pigment bulunur. Derileri solgundur ve güneş ışığından kolay zarar görür. Gözlerdeki pigment eksikliği, göz kayması ve görme bozukluğu gibi problemlere neden olabilir.)
  
• Dil, emme ve yalama problemleri, dilin normalden büyük ve dışarıda olması, sık sık salya akması
  
• Aşırı ağza alma ve çiğneme davranışı
  
• Hiperaktif alt ekstremite derin tendon refleksleri.  
  
• Özellikle ambulasyon sırasında yukarı kaldırılmış, bükülmüş kol pozisyonu.
  
• Dışarı çıkan (yani pronasyonlu veya valgus pozisyonlu) ayak bilekleriyle geniş tabanlı yürüyüş.
  
• Isıya karşı artan hassasiyet.
  
• Anormal uyku-uyanma döngüleri ve azalan uyku ihtiyacı.
  
• Suyla çekim / hayranlık; belirli kağıtlar ve plastikler gibi buruşuk öğelere hayranlık.
  

       
 
AS ve Yeme Problemleri
Bebeklikte el emme yaygındır, büyüdükçe bunun yerini ciğneme ve oral (ağız) uyaranlarına düşkünlük alır. Dil ve ağız yapısındaki problem, çiğneme ve emme gibi becerilerde sorunlara neden olabilir. Oral-motor becerileri geliştirmeğe yönelik egzersizler, yeme ve salya problemlerini çözmeye yardımcı olur. Yeme problemleri yaşla birlikte azalır.

AS ve Hiperaktivite
AS’li çocuklarda sıklıkla hiperaktivite görülür. Erken yaşlarda özellikle kısa dikkat süresine bağlı olarak görülen hiperaktivite, kız ve erkek çocukları aynı oranda etkiler. Bebek ve çocukların dikkatsiz davrandığı, elleri ve oyuncakları sürekli ağızlarına soktukları, uzun süreli olarak bir nesneyle ilgilenemeyip nesneden nesneye geçtikleri görülür. İleri yaşlarda çocuklarda görülen ısırma, çekme ve çimdikleme davranışı, hipermotorik aktivite ile ilgilidir. Sürekli ve tutarlı bir davranış değiştirme programı, istenmedik davranışları azaltma veya yok etmede olumlu sonuçlar vermektedir. Araştırmalar hiperaktivitenin yaşla birlikte azaldığını göstermektedir.

AS ve Denge Problemi
Kaba motor gelişimdeki gerilik , 1 yaş civarında denge problemi olarak gözlemlenir. Çocuk 13 ay civarı desteksiz oturmayı, 22 ay civarı kendini öne kaldırma ve itmeyi öğrenir ve 2-7 yaş arası yürümeğe başlayabilir. Küçük bir orandaki çocuklarsa desteksiz yürüyemez. Erken yaşlarda görülen kas gerginliği de bir başka denge problemi sebebidir. Hafif vakalar, normal yürümeye başlayabilirken, ağır vakalarda robot gibi yürüme ya da kaslardaki sertliğe bağlı hiç yürüyememe durumu görülebilir.

AS ve İletişim
Bebeklikten itibaren iletişime açık ve insanlara yakındırlar. Dikkat sürelerinin kısa olması, etkileşim ve iletişimi olumsuz yönde etkiler. AS’li, çocukların tamamı, konuşma problemine sahiptir. Oral-motor problemler yeme sorunlarına neden olduğu gibi konuşmayı da etkiler. Bir kısmı hiç konuşmaz ya da sınırlı sayıda kelimeyle konuşur. Alıcı dil ( kendilerine iletilenleri anlama )  ifade edici dilden ( ihtiyaçlarını ifade etme ) her zaman daha iyidir. İşaret dili, resimle iletişim kurma gibi alternatif iletişim yaklaşımları bu çocuklarda sıklıkla kullanılır.




Tedavi ve Terapi Yaklaşımları

Angelman sendromunun şu anda kesin bir tedavisi yoktur. Bu nedenle tedavi, semptom yönetimine odaklanır.
Uyum ve becerileri arttırma ve bazı semptomları ortadan kaldırma amacıyla eğitsel terapiler kullanılır. Bunların birçoğu davranışçı terapilerdir.
-Motor, dil ve sosyal becerileri geliştirmeğe yönelik fizyoterapi,
-İş ve uğraş terapisi,
-Konuşma terapisi,
-Hidroterapi,
-Müzik terapisi gibi eğitsel yaklaşımlar çocuğun gelişimini destekler.
 
AS’li çocuklar genellikle hiperaktif oldukları ve konsantrasyon sorunları olduğu için oldukça yapılandırılmış aktivitelere ve rutin oluşturulmasına ihtiyaç duyarlar. Çok fazla uyarının olduğu ortamlar hiperaktif davranışlar sergilerler. Yapılandırılmış ve kontrollü ortamlarda hareketlilik ve stereotipik davranışlar azalma gösterir.
Anlaşılamamaktan, kendini ifade edememekten kaynaklı kaygı, frustrasyona neden olabilir. Çocuğun iletişim becerilerinin ve formlarının bir konuşma terapisti tarafından tespit edilmesi çocuğa en uygun iletişim yollarından birini (işaret dili, resim ve sembollerle iletişim... ) öğretmede ve böylelikle davranış problemlerini azaltmada faydalı olmaktadır.
 
  

Günlük yaşam becerileri ve özbakım becerileri kazandırmada TEACCH (kişilerarası iletişimi kolaylaştıran görsel, somut bir iletişim yöntemi) kullanılan yöntemlerden biridir.
TEACCH programı, görsel olarak yapılandırılmış öğretim tekniklerini kullanarak fiziksel çevreyi, günlük programları, bireysel çalışma sistemlerini her yaş ve işlevsellik düzeyindeki birey için anlaşılır hale getirmeyi amaçlamaktadır. Ana amaç çocuğun iletişimini geliştirmek ve mümkün olduğunca bağımsız yaşamasını sağlamaktır.
 
Yapılandırılmış programlar, yapacağı işin sırasını takip etmekte zorlanan çocuğa, yapacağı işin sırasını hatırlatır, alıcı dili yetersiz olan bir çocuğun, sözel yönergeleri anlamasını sağlar, sıralı işitsel belleği zayıf olan çocuğa yapacağı işlerin sırasını gösterir, dikkati sık sık dağılan çocuğa, sık sık programına bakma ve dikkatini toplama olanağı verir, sevdiği etkinliklerin programında olması, yapması gerekenleri biran önce yapması için motivasyonun arttırır, bilinmezliği ortadan kaldırdığı için, bilinmezliğin yarattığı anksiyeteyi azaltır.



İş ve uğraşı tedavisi ince motor ve sözlü-motor kontrol becerilerini uyarmak için gereklidir. Sözlü olmayan iletişim yöntemlerini, resimli kartları veya iletişim tahtalarını içeren konuşma terapisi, bu grup çocukta aktif iletişim zayıf bir şekilde geliştiği için başlatılmalıdır.
İnsanlara ilgileri olduğu ve alıcı dilleri gelişmiş olduğu için, günlük yaşamda sorumluluk paylaşabilir ve arkadaşlıklar kurabilirler. Erken yıllardan başlanarak yapılandırılmış oyun oynamaları desteklenmeli, özel eğitim ve kaynaştırma eğitiminden yararlanmaları sağlanmalıdır.
 
Oyunun iyileştirici etkileri

• Kendini ifade etme
  
• Bilinçdışı çatışmaları ortaya çıkarma
  
• Bilgi ve beceri eksiklliklerini doğrudan öğrenme ve üstesinden gelme
  
• Yaşamlarında güç ve kontrol duygusu kazanabilme
  
• Stresli olaylar karşısında çıkabilecek kaygı önceden canlandırılarak azaltılabilir.
  
• Bastırılmış duyguların dışa vurulabilmesini sağlar.
  
• Empati duygusu
  
• Kendi kararlarını verebilme, kendini keşfetme
  
• Ebeveyn ve çocuk  arası duygusal bağı güçlendirme
  
• Yaratıcı problem çözme, keşiflerde bulunma
  

 
 

AS’de fizyoterapinin önemi

Eklemlerle ilgili problemleri çözmede, eklem hareketliliğini desteklemede, kontraktürleri önlemede fizyoterapi gerekmektedir. İstem dışı, düzensiz hareketler yürümeyi, beslenmeyi ve nesnelere uzanmayı engelleyebilir. Kaba motor gelişimdeki gerilik yürümeyi geciktiren nedenlerden biridir. Çocuğun bacaklarındaki sertlik veya titreme yürümenin bozulmasına neden olabilir. Bütün bu bahsedilen sorunların tedavisinde fizyoterapi destekleyici yöntemdir.
 
AS’de Klinik Değerlendirme

Kaba Motor Fonksiyon Sınıflandırma Sistemi (GMFCS)

Engellilik seviyesi kaba motor fonksiyon sınıflandırma sistemi kullanılarak belirlendi. Sınıflandırmalar I'den (bağımsız hareketlilik, ancak bazı küçük hız, denge veya koordinasyon zorlukları) ile V (bağımsız hareketlilik yok, fiziksel bozulma, hareketin ve yerçekimine karşı duruşların gönüllü kontrolünü kısıtlar) arasında değişir. GMFCS, yaygın olarak tanınmakta ve serebral palsili (SP) çocuklarda ve AS gibi diğer bazı pediatrik engelli çocuklarda motor işlevi kategorize etmenin bir yolu olarak kullanılmaktadır. (9)

Seviye 1: Kısıtlama olmaksızın yürür.
Seviye 2: Kısıtlamalarla yürür.
Seviye 3: Elle tutulan hareketlilik araçlarını kullanarak yürür.
Seviye 4: Kendi kendine hareket sınırlanmıştır. Motorlu hareketlilik aracını kullanabilir.
Seviye 5: Elle itilen bir tekerlekli sandalyede taşınır.  (8)

Kaba motor fonksiyon ölçümü (GMFM)

GMFM motor becerileri herhangi bir motor engeli olmayan 5 yaşındaki bir çocuğunkine eşit veya daha düşük olan çocuklar için uygun olacaktır. Bu test, bireysel motor hareketlerin ve duruşların belirli tanımlayıcılarla nasıl karşılaştırıldığını ve zaman içindeki değişikliği kaydettiğini puanlar. (9)

Brüt motor performans ölçümü (GMPM) 

Brüt motor performans, BF yaş aralığı 5 ay ile 12 yaş arasında olan çocuklarda hareket kalitesini ve zaman içindeki değişimi değerlendirmek için geliştirilmiştir(9)

Modifiye Ashworth Skalası

Spastisitenin varlığı / yokluğu ve ciddiyeti ölçülür.

0 : Kas tonusu artışı yoktur.
1 : Eklem hareket açıklığının sonunda yakalama ve gevşeme veya minimal bir direnç ile karakterize hafif kas tonusu artışı vardır.
1+ : Eklem hareket açıklığının yarısından azı boyunca minimal direnç ile karakterize hafif kas tonusu artışı vardır.
2 : Eklemler kolayca hareket edebilir fakat tüm eklem hareket açıklığı boyunca kas tonusunda daha fazla artış vardır.
3 : Pasif hareketi zorlaştıran belirgin bir kas tonus artışı vardır.
4 : Etkilenen eklem tamamen fleksiyon veya ekstansiyonda rijittir. (8)

Berg Denge Ölçeği

Denge, ambulasyonun ana bileşenidir. Berg Denge Ölçeği (BBS) ortalama bağımsız yürüme çağında denge ve motor becerinin bir göstergesidir. (9) 14 maddeden oluşur.
 
AS’de Fizyoterapi ve Rehabilitasyon

Tedavi hastanın hedeflerine odaklanır ve semptomları ve komorbiditeleri ele almak için probleme dayalı bir yaklaşım izler. 

Nörogelişimsel Tedavi (Bobath Konsepti)

Bobath yaklaşımı çocuğun mevcut durumunu göz önüne alarak oyun aktiviteleriyle birlikte doğru tutuş teknikleri, pozisyonlamalar, hareketin teşvik edilmesi, tedavide aileye ve ekip çalışmasına verdiği önem ve daha da önemlisi aileyi tedavi içinde tamda olması gereken yere koyması bakımından günümüzde çocuğun doğasına en yakın ve en etkin tedavi yaklaşımlarından biridir.  Merkezi sinir sistemini normal motor gelişim basamaklarını çok iyi bilerek irdelemeye çalışır. Bunun sonucunda yapılan kapsamlı değerlendirmeler ile merkezi sinir sistemindeki sorunun sebep olduğu bulguyu ortaya çıkarır.  Ardından çocuğun ihtiyaçlarını belirler ve bu doğrultuda konseptin gereklerini uygular. Bunu yaparken de çocuğa resmin bütününü görerek yaklaşır. Yani duruma bütüncül yaklaşır.
Konsept içinde çocuğun ihtiyacı dahilinde tedavinin ana amacına sağdık kalınarak atla terapi (Hippoterapi), havuz terapi (Aquaterapi), duyu bütünleme terapisi, kinesiotape ve theratogs gibi yöntemlerle desteklenebilir.
Bobath konsepti içinde ortez ve adaptif yardımcı cihaz kullanımı çok önemlidir. Tedavi ihtiyaç doğrultusunda mutlaka doğru seçilmiş ortez ve tonusun düzenlenmesine yardımcı botox ve seri alçılama gibi yöntemlerle desteklenmelidir.  Bu sayede oluşması muhtemel kas-iskelet sorunları azaltılacak ya da ortadan kaldırılacaktır.

Kontraktürleri önlemek için hastaların mobilitesini artırıcı egzersizler verilebilir. Bu egzersizler aynı zamanda kaba motor becerileri de artırabilir. Zıplama, koşma, bisiklete binme, nesneyi fırlatma, yakalama, ayakla topa vurma vb.

  


Denge eğitimi: Çalışmalar hastanın farklı destekler üzerinde oturduğu veya ayakta durduğu ve üst ekstremite fonksiyonlarını kullanması gereken bir protokol öneriyor. Örneğin; denge tahtası üzerinde çalışılırken aynı anda karşıdaki bir sepete top atılabilir veya fizyoterapist ile karşılıklı top oynanabilir. Hasta denge kurmakta zorlanıyorsa bir masadan veya yataktan destek alarak üzerinde resim çizme, boyama yapma vb. aktiviteler yapabilir. Tek ayak üzerinde durma, çizgi üzerinde yürüme çalışmaları da yapılabilir. 
    

Postür ve skolyoz takibi yapılmalıdır. Erken yaşlardan itibaren duruşun iyi yönetimi skolyozu önleyebilir veya hafifletebilir. Yetişkinlik boyunca da dahil olmak üzere zaman zaman duruş ve oturma konusunda tavsiye almak için fizyoterapist ve ergoterapiste başvurulabilir.

Solunum eğitimi: Özellikle şiddetli skolyozu olan bireylerde kardiorespiratuar eğitim gereklidir. Çocuklarda solunum egzersizlerini direk çalışmak yerine bunları bazı oyuncak ve yardımcı gereçlerle zevkli duruma getirmek tercih edilebilir.

       

İnce motor beceriyi artırıcı egzersizler verilerek kavrama becerileri artırılır ve böylece günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirmesi kolaylaştırılabilir. Boncukları dizme, makas kullanma, yazı yazma, düğme ilikleme, pipete veya ipe makarna dizme vb.   

    

Oral motor becerileri geliştirmeye yönelik çalışmalar, çocuğun dil ve yeme problemlerini azaltır. Aynı zamanda yutma ve çiğneme problemleri, ağız farkındalığında zayıflık, konuşma problemleri ve salya kontrolünde zayıflık gibi sorunların çözümünde gereklidir.

 
Alternatif Terapiler (10)

Hippoterapi
Terapi, at hareketlerini kullanarak at tarafından kolaylaştırılır. Hipoterapi ile duruş, kas tonusu, koordinasyon, denge, duyusal/motor gelişimin yanı sıra konuşma ve dil becerilerinin geliştirilebileceği bildirilmiştir.

Hidroterapi
Su bazlı tedaviler, AS'li bireylerde su sevgisi nedeniyle semptomları yönetmede başarılı bir şekilde kullanılmıştır.

Bisiklet-statik ve trikes
Sürdürülen bir egzersiz rutini son derece faydalı olabilir ve özellikle birçok Angelman sendromu ailesi, bakıcı kontrollü bisikletlerin paha biçilmez olduğunu bulmuştur.

Müzik terapisi
Müzik terapisi, öğrenme güçlüğü çeken kişilerin düşüncelerini ve duygularını ifade etmelerine ve başkalarıyla anlamlı bir şekilde iletişim kurmalarına yardımcı olmak için kullanılmıştır.

Vücut fırçalama
Refleksleri yükseltmek ve öğrenme güçlüğü olan kişilerde sinir uçlarını uyarmak için kullanılmıştır.

Refleksoloji
Refleksoloji (vücudun diğer bölümlerine karşılık geldiğine inanılan ayakların belirli kısımlarına masaj veya basınç uygulaması), öğrenme güçlüğü çeken insanlar için terapiye yararlı, invaziv olmayan bir yaklaşım olarak tanımlanmıştır.

Aromaterapi
AS'li birçok insan duyusal dokunma ve koku alma deneyiminin tadını çıkarır ve bu yaklaşım diğer faydaların yanı sıra rahatlama, işbirliği ve dinlemeye yardımcı olabilir.

Kranial osteopati
Kafatasının kemiklerinin manipüle edildiği bir tekniktir. Bilimsel çalışmalar bu tekniğin AS'deki yararını kanıtlamadı. Bazı ebeveynler hiperaktiviteyi azalttığını ve uykuyu iyileştirdiğini bildirmiştir.


KAYNAKÇA
1. Clayton-smith J, Iaan I. Angelmansyndrome: a review of theclinicalandgeneticaspects. J MedGenet. 2003;40:87-95.
2. Kyllerman M. On theprevalence of Angelmansyndrome. Am J MedGenet 1995; 59: 405
3. Guerrini R, Carrozzo R, Rinaldi R, Bonanni P. Angelmansyndrome: etiology, clinicalfeatures, diagnosis, andmanagement of symptoms. PaediatrDrugs 2003; 5: 647 – 66
4. Fang P, Lev-Lehman E, TsaiTF, ve ark. Thespectrum of mutations in UBE3A causingAngelmansyndrome. Hum MolGenet 1999; 8: 129 -135.
5. Williams CA, Peters s, Calculator s. FactsaboutAngelmansyndrome. Angelmansyndrome Foundationwebsite.http:/www.angelman.org/wpcontent/uploads/2015/11/facts_about_as_2009_3-19- 10.pdf. AccessedJanuary 12, 2014.
6. Capková CP, Vrtĕl R, SantaváA, ve ark. Moleculargeneticstudy of causes of thePrader-WilliandAngelmansyndrome. CasLekCesk 2005; 144: 113 – 118
7. Charles A. Williams, MD, Daniel J. Driscoll, MD, PhD, and Aditi I. Dagli, MD/ Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome/Genetics in Medicine/ Volume 12, Number 7, July 2010
8. Fzt. Arzucan Toksal / T.C. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Serebral Palsili Çocuklarda Üst Ekstremite Fonksiyonları İle Oral Motor Fonksiyonlar Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi / Nöroloji Fizyoterapistliği Programı Yüksek Lisans Tezi / Tez Danışmanı Prof. Dr. Aynur Ayşe Karaduman / Ankara / 2018
9. O. K. Kara, A. Mutlu, M. K. Gunel, G. Haliloglu / Do the physiotherapy results make us happy in a case with ‘happy puppet’ (Angelman) syndrome? / BMj case raports/ 2010
10. Angelman Syndrome Guideline Development Group. Management of Angelman Syndrome: A Clinical Guideline Version:1. University of Manchester, 2010.