İNFLAMASYON FİZYOLOJİSİ 


İNFLAMASYON TANIMI

İnflamasyon, organizmanın endojen veya ekzojen uyaranlara karşı başlattığı veya içsel/dışsal doku hasarına verdiği sellüler, humoral ve vasküler bir seri vital yanıttır.
Yaşamın devamı için gerekli fakat spesifik olmayan yanıtıdır.
-Bu yanıtın amacı mikroorganizmaların veya toksinlerin hücrelere zarar vermesinin önlenmesi ya da hasar sonucu oluşan nekrotik ve ölü dokuların uzaklaştırılması ve organizmanın devamlılığının sağlanmasıdır.

İnflamasyon normalde patolojik bir durum olmasına karşın, inflamatuar reaksiyon fizyolojik olarak vücudun doku hasarı ya da yaralanmaya gösterdiği ilk cevabıdır. İnflamasyonun tetiklenmesi gerek infeksiyöz (gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler, virüs, mantar, parazit vb.) gerekse infeksiyöz olmayan (travma, yanık, yabancı cisim, iskemi, pankreatit vb.) birçok mekanizma ile olsa da cevap aynıdır. Hücre dejenerasyonu ile birlikte inflamasyon, hastalıkların patolojik temelini oluşturmaktadır.

Birçok hastalığın seyrinde inflamatuar reaksiyonlar meydana gelmektedir. Tarihte bunlar farklı şekillerde yorumlanır, hastalıkların Tanrı’nın gazabı, dengelerin bozulması sonucu (Ying ve Yang vb.) meydana geldiğine inanılırdı. Bugün ise enfeksiyöz hastalıklarda veya söz konusu diğer sebeplerin bir sonucu olarak bağışıklık sistemi tarafından inflamasyon ve inflamatuar reaksiyonlar ortaya çıktığı bilinmektedir. Otoimmun hastalıklarda etkenin bilinmemesinden dolayı genetik bazı defektler veya özel genler aracılığıyla gerçekleşmesinin yanında henüz bilinmeyen bir takım virüslerin de sebep olabileceği düşünülmektedir.

İNFLAMASYON BULGULARI (BELİRTİLERİ)

1-KIZARIKLIK (RUBOR): İnflamasyonlu alanda birçok medyatörün etkisi sonucu damar vasküler permeabilite ve vazodilatasyon geliştiği için bölge daha fazla aktif olarak kanlanır. Kızarıklık, inflamasyonun erken evresi ve hafif seyreden reaksiyonlarda, alerjilerde oldukça tipiktir.

2-ISI ARTIŞI (CALOR): Vazodilatasyon sebebiyle bölgeye daha fazla kan akımı olacak ve fazla kan akımı ile bölgedeki sürtünme artacağından dolayı bölgede ısı artışı olur. Akut inflamasyonun en önemli ve belirgin bulgusu ısı artışıdır.

3-ŞİŞKİNLİK (TUMOR): Vasküler permeabilite sonucu bölgeye kan plazması sızar ve bu da bölgede şişkinliğe neden olur. Ancak şişkinliğin tek sebebi bu değildir. Proliferatif karakterde inflamasyonda meydana gelen granülomlar veya hiperplaziler, fibrotik değişiklikler de söz konusu şişliğe neden olabilir.

4-AĞRI (DOLAR): Ağrını şekillenmesindeki en önemli iki sebep; inflamasyonu tetikleyici prostaglandinlerin ve bradikinin gibi kimyasal medyatörlerin organizmada ağrı oluşumunda rol alması ve inflamatuar ödemden kaynaklanan sinir uçlarına basıdır. Kronik duruma geçen inflamasyonda ağrı, zamanla arka planda kalmaya başlar.

5-KAPSANAN ORGANLARDA DİSFONKSİYON (FUNCTİO LAESA): Doğal olarak İnflamasyonlu organ işlevlerini yerine tam olarak getiremez.



İNFLAMASYONUN SEBEPLERİ

CANLI ETKENLER: İnflamasyona sebep olan en önemli etken mikroorganizmalardır. Bakteri, virüs, riketsiya, mantar, protozoon ve helmintler bu gruba girer. Bu gibi etkenler sahip oldukları antijenler ve yüzey reseptörleri aracılığıyla nötrofilik kemotaksise neden olurlar ve sonuçta inflamasyon gelişir.

FİZİKSEL ETKENLER: Mekanik travmalar (kesici ve delici cisimler, vurma, çarpma gibi darbeler vb.) sıcak ve soğuk etkiler, elektrik, ultraviyole ışınlar, iyonizasyon yapan ışınlar, çeşitli yabancı cisimler etkendir.

KİMYASAL NEDENLER: Asitler, alkaliler, dezenfektanlar, ağır metal bileşikleri, organizmada fazlaca oluşan metabolizma ürünleri inflamasyona neden olur. Asit maddeler hızlı doku yıkımına neden olduklarından inflamatuar yanıt hızlı gelişir.

İMMUNOLOJİK REAKSİYONA NEDEN OLAN MADDELER: Yabancı proteinler, hipersensibilite yaratan eksojen ve endojen kaynaklı maddeler, transplantasyonda doku ve organ reddi, immunkompleksler. Gerek homoiyoplastik, gerek heteroplastik olsun; tüm doku/organ nakilleri immun yanıta neden olur. Vücudun bir başka yerinden alınmış dahi olsa yabancı doku daima yabancıdır ve şekillenen immun yanıt da bir çeşit inflmasyondur.

ANOKSEMİ VE NEKROZ: Dokulara gelen kanın azalması veya kesilmesi bu bölgenin çevresinde inflamatuar reaksiyon oluşturur ve bu nekrozun yayılmasını önler (demerkasyon).

İDİOPATİK (SEBEBİ BİLİNMEYEN) İNFLAMASYONLAR: Bazı inflamatuar hastalıkların sebebi tam olarak ortaya konulamamıştır (örneğin sistemik lupus eritamatozus).



İNFLAMASYON HÜCRELERİ

İmmun sistem hücreleri inflamasyonun patogenezinde önemli rol oynar. İnflamasyonun ilk evrelerinde damarlardaki normal akımın seyri değişir. Normal kan akımında damar lümeninin en iç yüzünde lökositler, bunların etrafında eritrositler, daha dışarıda trombositler ve damar lümenine en yakın olarak da plazma yer alır.
Herhangi bir sebeple inflamasyon reaksiyonu başlarsa öncelikle devreye giren histamin, prostoglandin, kinin-bradikinin ve diğer inflamasyon stimüle edici ajanlarca vasküler permeabilite artar ve inflamatuar ortamda lökositlerin (özellikle monositer makrofajlar ve nötrofiller) daha uygun hareket etmeleri için uygun ortamı hazırlamak üzere plazma eksüdasyonu gerçekleşir. İnflamatuar ödem daima hücre göçünden önce olur. Daha sonra damarlardaki normal akım bozulur ve en içteki lökositler damar lümenine yaklaşmaya başlar (marginasyon). Bunun ardından damar lümenine gelen lökositler geçirgenliği artmış damar duvarından pseudopodlar vasıtasıyla ve salgıladıkları bazı litik enzimler aracılığı ile damar dışına sızarlar.

NÖTROFİLLER

İnflamasyonda öncü hücreler nötrofillerdir. Nötrofillerin bu özelliğinin kemotaksise olan duyarlılığının neden olduğu sanılmaktadır. Bu duyarlılıkta özellikle hücre membranı yüzeyinde bulunan kompleman proteinlerin türü ve yoğunluğu önem taşır. Akut inflamatuar olaylar veya bakteriyel enfeksiyonlar nötrofil yapımını ve inflamatuar infiltrasyonunu artırır. Nötrofillerden üretilen proteazlar, proteinleri ve hücre zarlarını tahrip eder ve komplemanların proteolitik aktivasyonundan, koagulasyondan ve kinin kaskadından sorumludur. Kinin-bradikinin; tıpkı histamin benzeri bir etki göstererek inflamatuar reaksiyonu indükler. İnflamatuar reaksiyonlar ve enfeksiyonlara bağlı olarak gelişen nötrofili, kemik iliği depo havuzundan nötrofil salınması ile ortaya çıkar. Nötrofiller inflamatuar yanıtta sahip oldukları granüler yapıların immünolojik özelliğinden dolayı önemlidirler.

LENFOSİTLER

T ve B lenfositleri iltihap alanına monositlerin toplanmasına benzer bir şekilde göç eder. Lenfositler non-immün iltihapta (enfarktüs ve doku travmaları) olduğu gibi, herhangi bir immün reaksiyonda da harekete geçerler. Kronik iltihapta T lenfositleriyle makrofajlar arasında karşılıklı bir ilişki vardır. Aktive olmuş T lenfosit ve makrofajlar birbirlerine etki ederek, her iki hücrenin de iltihap medyatörleri açığa çıkarmalarına neden olur. Lenfositler, özellikle makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından aktive edilirler ve aktif lenfositler bir dizi kimyasal medyatör salgılar. Bunlar sitokinlerdir ve makrofajların başlıca stimülatörüdür. Aktive olmuş makrofajlar interlökin ve Tümör Nekrozis Faktör (TNF) içeren sitokinler açığa çıkarır. Bunlar da lenfositleri aktive eder. Sonuç olarak, antijen yok edilinceye kadar, iltihabi odakta makrofajlar ve T hücreleri devamlı bir şekilde birbirlerini karşılıklı stimüle eder.
Bağışıklık sisteminin temel hücre gruplarından olan lenfositler kandaki çekirdekli hücrelerin (granülositler) yaklaşık olarak %25’ini oluştururlar.

M HÜCRELERİ

Luminal yüzeyden aldıkları antijenleri dar yapıdaki sitoplazmalarından geçirmek suretiyle parçalı olan bazal membranından bağ dokuda bulunan lenfositlere ileterek İmmünoglobulin (IgA) yapımını indükler.

MAKROFAJ

Makrofaj infiltrasyonu özellikle kronik inflamasyonda önemli bir komponenttir. Makrofajlar, dolaşımdaki monositlerin farklılaşmasıyla gelişirler. Mononükleer fagositik sistem (MFS) in komponentidir. Mononükleer fagositler, kemik iliğinin ana hücrelerinden kökenlidir. Kemik iliğinde monoblast, promonosit halini alır. Promonositler süratle bölünüp çoğalır ve periferal kan akımına “monosit” olarak girer. Kan monositleri bölünmez, kan hücrelerinin %4-8’ini oluşturur. Monositler ekstravasküler dokuya ulaştıklarında “Makrofaj(histiyosit)” adını alan daha iri fagositik hücrelere dönüşür. Bu hücreler MFS’nin komponentleri olarak karaciğerde Kupffer hücreleri, dalak ve lenf nödüllerinde sinus histiositleri, santral sinir sisteminde mikroglial hücreler, akciğerlerde alveolar makrofajlar ve kemik dokusunda osteoklastlar adını alır.

Makrofajlar aktive edildikten sonra, biyolojik olarak aktif olan birçok ürün salgılar. Bunlar kronik iltihabın karakteristiği olan doku destrüksiyonuna, anjiyogenezise ve fibrozise neden olur. Granülasyon dokusu oluşumunun başlamasında ve gelişiminde oldukça önemli rol oynarlar. Diğer makrofaj kaynağı ise dokulardaki makrofajlar yani histiyositlerdir. Makrofajlar ayrıca vazoaktif medyatörler, proteaz gibi enzimler, kemotaktik ve büyüme faktörleri gibi biyolojik olarak aktif maddeleri de üretirler. Granülasyon dokusu oluşacağı zaman veya fibrozisi gibi bir nedbeleşme olaylarında bölgede yeni oluşacak kan damarları, fibroblast göçü yine makrofajların sorumluluğunda gerçekleşir.

FİBROBLASTLAR

Aslında fibroblastların inflamasyon bölgesinde olmasının en önemli nedeni makrofajların salgıladığı büyüme faktörleridir. Bunun sonucu olarak bağ doku ve fibrin oluşumu ile karakterize fibrozisi meydana gelir. Bu durum akciğer gibi bir organda olmuş ise adı “karnifikasyon” olur. Pneumoconiosis ve benzeri olaylarında yangı sonucu bağ doku oluşumu görülür. Fibroblastlar proliferatif karakterde reaksiyonların ve doku kayıplarının giderildiği olayların baş aktörleridir.

!! Bazı yangılarda teşhiste de rol oynayan spesifik hücreler bulunur. Bunlar “dev hücreler” olarak adlandırılır. Bilinen dev hücreler; Langhans dev hücresi, Sternberg dev hücresi, Epulis dev hücresi, yabancı cisim dev hücresi, tümör dev hücresi, sinsityal hücrelerdir. 


İNFLAMASYONUN KİMYASAL MEDİATÖRLERİ

1. Vazoaktif aminler: Histamin, serotonin
2. Plazma proteazları
Kininler
Kompleman sistemi
Koagülasyon-fibrinolitik sistem
3. Araşidonik asid metabolitleri
Siklooksigenaz yolu
Lipoksigenaz yolu
4. Platelet aktive edici faktörler (PAF)
5. Lökosit ürünleri: lizozomal proteazlar, serbest oksijen radikalleri
6. Trombosit Aktive eden faktörler (TAF)
7. Sitokinler
8. Büyüme faktörleri
9. Diğer medyatörler


İNFLAMASYONUN PATOLOJİSİ

İnflamasyonun vasküler ve hücresel yanıtları, plazma hücrelerinden çıkan ve inflamatuar bir uyaranla meydana gelen kimyasal faktörlerle ortaya çıkmaktadır. İnflamasyon ve tamir, vücudun iç içe geçmiş savunma mekanizmalarıdır. İnflamatuar (vücuda yabancı olan ve patojen nitelikte olan) tüm etkenleri yok etmeye, ortamdan uzaklaştırmaya, inflamasyonu sınırlandırarak hasar gören dokuyu tamir etmeye çalışmaktadır. Bununla birlikte aşırı duyarlılık reaksiyonları nedeniyle, artmış reaktif inflamatuar yanıt inflamasyonun bir komplikasyonu olarak organ fonksiyonlarında bozulma veya yetmezliğe, hatta ani ölüme sebep verebilir.

İnflamasyon patolojisi vasküler ve hücresel olaylar olmak üzere iki ana olayı içerir.

A)VASKÜLER DEĞİŞİKLİKLER

İnflamasyona ilişkin vasküler değişiklikleri ilk defa Cohnheim incelemiştir. Daha sonraları Lewis, damarlardaki çap değişikliklerini üçlü yanıt deneyi ile açıklamıştır. Bu deneyde Lewis bir cetvelin ince kenarı ile deriye vurmuş ve olayları şöyle incelemiştir:
-Birinci yanıt: Önce kapillerlerde daralma olur ve bölge solar. Fakat 30-60 saniye içinde çizgi halinde kırmızılık belirir. Bu kırmızılık kapiller ve venüllerin genişlemesi sonucu meydana gelir.
-İkinci yanıt: 1-3 dakika içinde kırmızı alan genişleyerek ilk oluşan kırmızı alan etrafında düzensiz kırmızı ikinci bir çeper meydana gelir. Bu esnada bölgede sıcaklık artar. Kapiller ve venül genişlemesine arteriel genişleme eşlik eder.
-Üçüncü yanıt: Birkaç dakika ile 40 dakika arasında bölgede şişme ile beraber solma görülür. Bu şişlik ve solgunluk damarlardan sıvı sızmasına yani ödeme bağlıdır.


! Yaralanmanın şiddetine göre değişmekle beraber önce arteriollerin birkaç saniyelik kısa süreli vazokonstrüksiyon ardından da vazodilatasyon ile kan akımı artar. Bu kızarıklık ve ısı artışına neden olur.

Vazodilatasyon ve artmış kan akımı intravasküler hidrostatik basıncı, bu da kapillerden sıvı filtrasyonunu arttırır. Bu sıvı başlangıçta transuda niteliğinde olmakla birlikte, kısa sürede damar duvar geçirgenliğinin artması ile değişir ve proteinden zengin sıvı (eksuda) halinde artmış vasküler permeabilite nedeniyle interstisyel alana geçer ve ödemin gelişmesine neden olur. Sonuçta intravasküler ozmotik basınç azalır ve intersisyel ozmotik basınç artarak intersisyel ödeme neden olur.

Vasküler permeabilite artışı şu şekilde açıklanabilir:

1. Venüllerdeki endotelyal boşluklar vazoaktif maddelerin (histamin, bradikinin, lökotrienler, substans P ve diğer meditörler) agonistik uyarıları sonucu kontrakte olurlar. Böylece endotel aralıkları genişler ve transfer mümkün olur.
2. Endotel iskeletinin yeniden yapılanması.
3. Artmış transitozis.
4. Direkt endotel hasarı.
5. Lökosit bağımlı endotel hasarı.
6. Yeni oluşan damar yatağından kaçaklar olabilir. Tamir sırasında endotel hücrelerinin proliferasyonu sonucu yeni damarlar meydana gelir. Endotel hücrelerinin değişimi tamamlanana ve interselüler bileşkeler tekrar meydana gelene kadar damar yatağından kaçaklar olabilir.

B) HÜCRESEL OLAYLAR

Lökositlerin en çarpıcı fonksiyonu hasarlı dokuya göçleridir.
Lökosit olayları sırasıyla :
Lökositler hasarlı bölgeye yönlenirler damar endoteline dizilirler (Marginasyon). Yuvarlanarak hasarlı bölgeye yapışırlar (Adezyon). Endotel hasarından damar dışına sızarlar (Transmigrasyon). Damar dışı sıvı hücreler ile dolar (Eksuda). Lökositler hasarlı bölgedeki kimyasal uyarılar ile aktive olarak sitokin salarlar ( Kemotaksi ve Aktivasyon). Hasara sebebiyet veren dış etkenleri lökositler Fagositoz ile yutarlar. Granüllerini boşaltarak onları eritirler ( Degranülasasyon).

İNFLAMASYON ÇEŞİTLERİ

AKUT İNFLAMASYON 
Akut inflamasyon hızlı bir şekilde başlar ve kısa sürede şekillenir (birkaç saat ile bir gün arasında). Hızlıca oluştukları için İnflamasyonlu alana sayıca hakim hücreler nötrofil lökositlerdir. Bunun yanında makrofajlar da sıkça görülür. Az da olsa lenfositler görülebilir.

KRONİK İNFLAMASYON
Kronik inflamasyon uzun sürede (3-4 hafta ve daha fazla) gelişir. Akut inflamasyona nispeten ağrı duyusu daha azdır. Mikroskopik incelemede inflamasyonlu alanda sayıca lenfositlerin üstün olduğu görülür. Genellikle bu tür inflamasyonda fibrinleşme görülür. Bunun yanında akut inflamasyon zamanla kronik hale de gelebilir.

EKSUDATİF İNFLAMASYON
Eksudatif inflamasyon, inflamasyonun bir semptomu olan tümör ile karakterizedir ve sıvı eksudasyonu ile kendilerini belli ederler. İnflamasyonun ilk evreleri de eksudatif inflamasyon olarak kabul edilebilir. Eksudatif inflamasyon içerik ve eksudanın yoğunluğuna göre sınıflandırılır;

1. Seröz inflamasyon: En tipik örnekleri alerjik reaksiyonlar, böcek ve sinek ısırmaları, birinci derece yanıklardır. Bu tür inflamatuar reaksiyonlar hemen hemen tamamen rezolüsyona uğrarlar ve iyileşme süreçleri kısadır. Belirgin bir eksudasyondan başka herhangi bir reaksiyon görülmez. Hiperemi ve sıcaklık artışının ardından tıpkı birer vezikül görünümünü alırlar.
2. Fibrinöz inflamasyon: Fibrinli inflamasyon sıklıkla fibrin ağı, nötrofiller ve ölü mikroorganizmalardan oluşan pseudomembran adı verilen bir koleksiyonla örtülür. Bazen pseudomembranlar altlarında bulunan bağ doku ile sıkı bir organizasyona girebilirler. Pseudomembran oluşumundaki en önemli sebep İnflamasyonlu bölgenin sürekli temasa maruz kalmasıdır. Seroz zarlar arasında oluşursa adhezyon’lara neden olabilir.
3. Serö-müköz inflamasyon: Daha çok sindirim ve solunum sistemi kanallarında rastlanır. Eksuda daha yoğundur. Akut gelişen olgularda bol miktarda nötrofil ve plazma içerir, kronikleştikçe ise içerik daha da yoğunlaşmakla eksuda bağ doku elemanları içermeye başlar.
4. Purulent inflamasyon: Purulent ölü ve canlı nötrofiller ile enfeksiyon etkenlerinin oluşturduğu asit pH’da bir inflamasyon ürünüdür. Purulent inflamasyonun kaynağı piyojen mikroorganizmalardır. Asit pH’ya sahip purulent daima fistülleşme eğilimi gösterir ve bir bölgeden oluşan kanal (fistül) yardımı ile dışarı açılır.
5. Hemorajik inflamasyon: Genellikle virulensi yüksek mikroorganizmalardan ileri gelen infeksiyonların seyri sırasında ortaya çıkar ve inflamatuar reaksiyon çok şiddetli olduğu için artan kapiller permeabilite eritrositlerin de damar dışına sızmasına neden olur. Bunun yanında bazı toksinler de damar permeabilitesinin aşırı derecede artırabilir veya pıhtılaşma faktörlerinin bir ya da birkaçını engelleyerek kanama eğilimini arttırır. İnflamasyon ile birlikte şiddetli doku yıkımı ve buna bağlı gelişen kapiller hasar nedeni ile kanama olabilir. Fazla miktarda üretilen opsonin ve komplementlerin damar permeabilitesinin artması kanamalara neden olur.


NEKROTİK İNFLAMASYON
Doku kaybının ön planda olduğu inflamasyon türüdür. Genellikle spesifik mikroorganizmalardan ileri gelir ve İnflamasyonlu alanda ülserleşme de dikkati çeker.

PROLİFERATİF İNFLAMASYON
Rezolüsyon genellikle oluşmamıştır ve etkenler granülom adı verilen fibröz kapsüllerle sınırlandırılır. İnflamatuar alanda yeni oluşan kapiller damarlar, bağ dokusu hücreleri ve iplikçileri, lökositler, histiyositler ve dev hücreleri görülür. Yabancı cisimlere karşı şekillenen inflamatuar reaksiyonlar da granülom oluşumları ile karakterizedir. Herhangi bir etkinin sonunda iyileşme aşamasında da inflamatuar olaylar gelişebilir. Bölgeye nötrofil, makrofaj ve mononükleer hücrelerden ve kan damarlarından zengin “ granülasyon dokusu “ şekillenir. Bu da bir çeşit granülomdür.